The current paper description of the concept of "measurement uncertainty". The principle of secure acceptance is described. A description of the protected acceptance using a specified tolerance interval is presented. An example of using a secure acceptance model with a two-way acceptance interval to confirm the measurement range of the IVD analyzer is given.
measurement uncertainty, conformity assessment, medical device for in vitro diagnostics, IVD, protected acceptance, secure acceptance, tolerance interval, measuring interval, lower limit of quantitation, limit of quantitation, LLoQ, upper limit of quantitation, ULoQ, analytical characteristics
Введение
При оценке соответствия установленным требованиям медицинских изделий для диагностики in vitro (ИВД) на первый план выходит тема неопределенности измерений (НИ). За последние 50 лет расчет НИ довольно хорошо разработан в российских и международных документах метрологических организаций. Однако своего практического применения в России НИ до настоящего времени не нашла.
Вместе с тем, НИ должна использоваться для расчета общей неопределенности ИВД, и при оценке соответствия, и в описании метрологической прослеживаемости калибраторов и контрольных материалов, и в работе клинико-диагностических лабораторий (КДЛ) при контроле качества. [1, 2, 3, 4, 5]. В серии стандартов ГОСТ 34100 представлены методы расчета НИ и соответствующий математический аппарат.
Требования наличия рассчитанных значений НИ указаны практически во всех стандартах и документах из списка приложения. НИ является, по сути, главной характеристикой ИВД, поскольку лишь при помощи неё можно подтвердить соответствие ИВД заявленным характеристикам. Кроме того, НИ является главным показателем при демонстрации метрологической прослеживаемости значений калибраторов и контрольных материалов [4]. По требованиям нормативных документов все заявленные характеристики ИВД должны содержать информацию о НИ и, соответственно, вся техническая документация должна быть на нее сориентирована. На сегодняшний день, по большому счету, ни одна из аналитических характеристик ИВД адекватно не подтверждается при оценке соответствия третьей стороной [6] в ходе проведения испытаний в целях регистрации ИВД на территории Российской Федерации.
В первую очередь расчет и использование НИ были реализованы для количественных изделий. Для них расчет НИ становится практически обязательным. Кроме того, в последнее время все больше внимание уделяется расчету НИ для качественных тестов. Чтобы не путаться в понятиях в настоящее время готовится к выходу новое издание международного словаря по метрологии VIM, которое будет содержать обширный раздел терминов номинальных свойств.
Расчет неопределенности измерений
Методики расчета общей НИ довольно сложны, хотя принципы просты и понятны. Общая НИ должна быть выражена через общую стандартную НИ с указанием коэффициента охвата (k). Информация о связи общей НИ с общей стандартной НИ важна для дальнейшего использования при подтверждении аналитических характеристик IVD. Кроме того, указанная информация может быть использована при расчете общей НИ испытательной лаборатории или КДЛ.
Неопределенность измерения и оценка соответствия
Измеряемая величина должна быть оценена и НИ для неё должна быть рассчитана производителем и указана в технической документации. В соответствии с принципами выражения неопределенности измерений GUM [1] все систематические эффекты должны быть учтены и соответствующие поправки должны быть внесены в расчет НИ. Полученное значение НИ в дальнейшем используется при оценке соответствия.
Кратко остановимся на вопросах оценки соответствия. В соответствии с ГОСТ Р ИСО/МЭК 17000 [6] выделяют три варианта оценки соответствия, называемые сторонами. Первая сторона – производитель, вторая – потребитель, третья – независимая испытательная лаборатория.
В начале обсудим потребителя. В отношении ИВД – это чаще всего КДЛ. Подтверждение соответствия установленным требованиям, т.е. верификация, проходит во время входного контроля. Как правило это очень упрощенная процедура, при которой оценивается лишь прецизионность. Оценка правильности, т.е. смещения, и других аналитических характеристик не проводится. В процессе работы КДЛ на регулярной основе проводит построение контрольных карт (чаще всего Шухарта или Леви-Дженнингса), которые интерпретируются с использованием правил Вестгарда. Однако эта процедура к оценке соответствия не относится.
Оценка соответствия первой и третьей стороны по методологии практически совпадают. Они отличаются лишь организатором, местом проведения и ответственностью исполнителей.
Производитель, оценив общую неопределенность ИВД, устанавливает для него одну или две границы поля допуска, определяющие интервалы допустимых значений измеряемой величины. Это самый простой вариант, который и будет рассматриваться в данной статье. Модель измерений может быть гораздо сложнее.
Ключевым моментом является термин «tolerance interval». В англоязычных документах указанный термин используется и для задач оценки соответствия, и для описания статистических процедур. По сложившейся практике указанный термин, если он используется для оценки соответствия, на русский язык переводится как «поле допуска». Если же термин используется для описания результатов статистических процедур, то он переводится как «толерантный интервал» [9]. В соответствии с [8] и [10] указанное выше понятие «поле допуска» понимается как интервал допустимых значений свойства. Для целей данной статьи «поле допуска» можно интерпретировать как диапазон измерений величины.
В соответствии с ГОСТ Р ИСО/МЭК 17000 [6] при оценивании данных измерений информация о возможных значениях измеряемой величины, в большинстве случаев, выражены и представлены функцией плотности распределения вероятностей или её численной аппроксимацией. Представление функции плотности распределения часто описывается при помощи наилучшей оценки, в качестве которой используется измеренное значение величины, вместе с соответствующей неопределенностью измерения и коэффициентом охвата k. Интервал охвата содержит значение измеряемой величины с заданной вероятностью охвата. Таким образом, оценка соответствия заданным требованиям является вероятностной задачей, основанной на информации, полученной вследствие выполнения измерения.
После проведения измерений должен быть сделан вывод в отношении состояния объекта испытаний (соответствующий или не соответствующий) с последующим решением о принятии объекта или его браковки.
Приемка или браковка объекта в случае, когда измеренное значение исследуемого свойства находится рядом с границей поля допуска, может привести к неправильному решению о соответствии или не соответствии и оказаться причиной нежелательных последствий. Например, в случае одностороннего поля допуска, имеющего одиночную верхнюю границу. Такие неправильные решения обычно бывают двух типов (Рисунок 1, случаи 2) и 3)).
Рисунок № 1. Правило простой приемки вблизи верхней границы поля допуска ТU на примере четырех 95 %-х интервалов охвата. Для такого правила принятия решения приемочная граница AU совпадает с границей поля допуска. Решение о приемке или браковке исследуемых объектов базируется на измеренных значениях (треугольники); истинные значения (овалы) известны. Случаи 2) и 3) приводят к принятию неверных решений, которые называются ложной приемкой и ложной браковкой соответственно.
The rule of simple acceptance near the upper limit of the tolerance interval ТU is based on the example of four 95% coverage intervals. For such a decision rule, the acceptance boundary of the AU coincides with the boundary of the tolerance field. The decision on acceptance or rejection of the studied objects is based on the measured values (triangles); the true values (ovals) are known. Cases 2) and 3) lead to incorrect decisions, which are called false acceptance and false rejection, respectively.
Правила принятия решений, основанные на защитных полосах
Когда правило принятия решения основано на простой приемке и используемой в общем случае симметричной, унимодальной функции плотности распределения (например, нормальное распределение) для измеряемой величины, вероятность приемки несоответствующего объекта (Рисунок 1, случай 2)) или браковки соответствующего объекта (Рисунок 1, 3)) может составлять до 50 %. Например, это случилось бы, если бы измеренное значение свойства лежало очень близко к границе поля допуска или совпадало с ней. В данном случае около 50 % от значений измеряемой величины лежали бы по обе стороны от границы, так что, независимо от того, принимался объект или браковался, существовал бы 50 %-ый шанс принятия неправильного решения.
Любая из этих вероятностей может быть уменьшена путем выбора соответствующего сдвига приемочных границ относительно границ поля допуска. Такая методика принятия решения о соответствии называется накладыванием защитных полос [8].
Защищенная приемка
Риск принятия несоответствующего объекта может быть уменьшен с помощью расположения приемочного интервала AU внутри поля допуска, как показано на Рисунке 2. Интервал, определяемый ТU и AU, называется защитной полосой, а полученное на его основе правило принятия решения называется защищенной приемкой [8]. Защищенная приемка также известна как жесткая приемка [8].
Рисунок 2. Правило принятия решения, основанное на защищенной приемке. Верхняя приемочная граница AU, расположенная с внутренней стороны по отношению к верхней границе поля допуска ТU, определяет приемочный интервал, который уменьшает вероятность ложной приемки несоответствующего объекта. По соглашению параметр длины w, связанный с защитной полосой, используемой при защищенной приемке, принимается положительным: w = ТU – AU > 0.
A decision-making rule based on secure acceptance. The Upper acceptance boundary AU, located on the inner side relative to the upper boundary of the tolerance field ТU, determines the acceptance interval, which reduces the probability of false acceptance of an inappropriate object. By agreement, the length parameter w associated with the protective strip used for protected acceptance is assumed to be positive: w = TU – AU > 0.
Параметр w (длина) для защитной полосы определяется разностью между границей поля допуска и соответствующей приемочной границей, а именно:
w = ТU – AU.
Для правила защищенной приемки должно быть выполнено условие w>0.
Во многих случаях практического применения параметр длины w задается значением, кратным расширенной неопределенности и коэффициента охвата k = 2, U = 2u, а именно:
w = rU,
где множитель r выбирается таким образом, чтобы обеспечить минимальную вероятность соответствия для принятого объекта. Обычно выбирают r = 1, и в этом случае w = U.
В случае двустороннего поля допуска верхняя и нижняя приемочные границы сдвинуты при помощи защитных полос с параметром длины w=U=2u от первоначальных границ поля допуска [8].
Целью защитных полос с w = 2u является обеспечение того, что для любого измеренного значения, лежащего внутри приемочного интервала, вероятность приемки несоответствующего объекта составляет самое большее 2,3 %, предполагая для измеряемой величины нормальную функцию плотности распределения. Такая максимальная вероятность возникает, если измеренное значение свойства совпадает с приемочной границей. Для измеренных значений, находящихся далеко от приемочных границ, вероятность неверной приемки будет меньше максимальной [8].
Рисунок № 3. Двусторонний приемочный интервал образован с помощью уменьшения поля допуска с каждой стороны на величину расширенной неопределенности U = 2u при k = 2. Для левой и правой частей применяют правило принятия решения, основанное на защищенной приемке.
The two-way acceptance interval is formed by reducing the tolerance field on each side by the amount of extended uncertainty U = 2u at k = 2. For the left and right parts, a decision rule based on secure acceptance is applied.
Пример использования защитной приемки
Рассмотрим случай, часто встречающийся в практике. Многие анализаторы, используемые в КДЛ, показывают результаты лишь в диапазоне измерений. Для них характерно сообщение «< #», где # - нижняя граница диапазона измерений (LLoQ), в случае, когда содержание аналита в образце меньше #. Такая же ситуация и с верхней границей диапазона измерения (ULoQ).
В Таблице 1 представлены обозначения, соответствующие схеме, изображенной на Рисунке 3.
Таблица № 1. Условные обозначения и определения для применения схемы защищенной приемки с двусторонним приемочным интервалом.
Symbols and definitions for the application of a protected acceptance scheme with a two-way acceptance interval.
|
№ п/п |
Обозначение показателя схемы защищенной приемки |
Используемые показатели |
Описание |
|
|
TL |
LLoQ |
Верхняя граница поля допуска, соответствующая нижней границе количественного определения аналита |
|
|
AL |
LLoQ*(1+2*CVвоспр) |
Верхняя граница приемочного интервала А. Определяется значением коэффициента вариации воспроизводимости с коэффициентом охвата 2. |
|
|
w1 |
А |
Ширина нижней защитной полосы |
|
|
AU |
ULoQ*(1+2*CVвоспр) |
Нижняя граница приемочного интервала В. Определяется значением коэффициента вариации воспроизводимости с коэффициентом охвата k=2. |
|
|
w2 |
В |
Ширина верхней защитной полосы |
|
|
TL |
LLoQ |
Нижняя граница поля допуска, соответствующая нижней границе количественного определения аналита |
Схема оценки соответствия, основанная на модели защищенной приемки с двусторонним приемочным интервалом, реализуется в данном примере следующим образом. Прежде всего, производителем должны быть установлены значения воспроизводимости вблизи LLoQ и ULoQ. Должен быть доступен стандартный образец с известным содержанием аналита. Затем рассчитывают значения верхней и нижней границы приемочного интервала. Рассчитывают значение середины верхней и нижней защитной полосы. Из стандартного образца готовят растворы с рассчитанными концентрациями в приемлемой матрице. Измерение концентраций аналита в полученных растворах проводят в количестве от 8 до 16 повторах. Рассчитывают значения доверительного интервала для среднего в полученных выборках. Проводят оценку соответствия полученных доверительных интервалов по отношению к границам защитных полос. Главный принцип приемлемости: рассчитанные для экспериментальных выборок доверительные интервалы для среднего должны целиком лежать в границах защитных полос. Возможные варианты расположения рассчитанных доверительных интервалов относительно границ защитных полос показаны на Рисунке 4.
Рисунок № 4. Схема оценки соответствия, основанная на модели защищенной приемки с двусторонним приемочным интервалом.
A compliance assessment scheme based on a secure acceptance model with a two-way acceptance interval.
После проведения оценки соответствия должно быть принято решение о соответствии.
Решение о соответствии должно быть сформулировано следующим образом: оценка соответствия продемонстрировала, что значение контролируемого параметра соответствует требованиям [10].
Решение о несоответствии должно быть сформулировано следующим образом: оценка соответствия продемонстрировала, что значение контролируемого параметра не соответствует требованиям [10].
Заключение
В настоящей статье рассмотрены основные принципы использования рассчитанной производителем ИВД неопределенности измерений для оценки соответствия установленным требованиям. Описанным способом возможно проводить оценку соответствия для результатов измерений, выраженных в шкале разностей (интервалов), шкале отношений и абсолютной шкале (непрерывные количественные значения). Для номинальной и порядковой шкал расчет неопределенности измерений и его использование отличается от описанного. В статье представлен пример использования неопределенности измерений для подтверждения значения нижнего и верхнего предела измерения в случае, когда нет возможности провести двустороннюю оценку измерений. Также в статье приведены правила принятия решения о соответствии в различных ситуациях.
1. ISO/IEC Guide 98-3:2008 Uncertainty of measurement. Part 3. Guide to the expression of uncertainty in measurement.
2. ISO/IEC 17025:2017 General requirements for the competence of testing and calibration laboratories.
3. ISO Guide 35:2006 Reference materials. General and statistical principles for certification.
4. ISO 17511:2020 In vitro diagnostic medical devices. Requirements for establishing metrological traceability of values assigned to calibrators, trueness control materials and human biological samples.
5. ISO 15189:2012 Medical laboratories - Requirements for quality and competence.
6. ISO/IEC 17000:2020 Conformity assessment. Vocabulary and general principles.
7. ILAC-G8:09/2019 ILAC, Guidelines on decision rules and statements of conformity.
8. JCGM 106:2012 Evaluation of measurement data - The role of measurement uncertainty in conformity assessment.
9. ISO 3534-1:2006 Statistical methods. Vocabulary and symbols. Part 1. General statistical terms and terms used in probability.
10. ISO 10576-1:2003 Statistical methods. Guidelines for the evaluation of conformity with specified requirements. Part 1. General principles.
